组织特异性细胞的分化和炎症的产生一直被认为是通过两个独立的转录调控网络控制的。但近期Nature报道了一篇关于西班牙国家癌症研究中心Francisco Real课题组新的研究成果：当NR5A2基因在小鼠体内表达量降低时，NR5A2是与炎症基因启动子结合，而不是我们常认为的，与组织特异性细胞分化相关的基因启动子结合。这一变化导致了炎症初期状态的构成，使得胰腺更易患上严重性炎症疾病，并增加患上胰腺癌的风险。

胰腺癌因为难以察觉，预后又差，被称为“癌中之王”。临床上大多数的胰腺癌都到了中晚期才发现，究其原因一是胰腺的生理位置；二是胰腺癌早期症状不明显；还有就是胰腺癌没有特异性的肿瘤标记物可查。胰腺癌从预防、诊断、治疗到预后效果都不理想，是我们尚未攻克的癌症之一。

长期的炎症反应会增加罹患某些种类癌症的风险。炎症反应的产生被认为是转录调控网络机制所控制，而这种机制与转录调控网络参与细胞分化是不同的。

NR5A2基因是一种重要的细胞分化转录调节因子，在肝脏和胰腺中高表达。NR5A2在体细胞编程、肝脏胆固醇和葡萄糖代谢、肠道糖皮质激素的生成、胰腺发育与分化等方面发挥着重要的作用。

Francisco Real课题组发现在人与小鼠正常的胰腺中，NR5A2的表达量降低时，胰腺出现了前炎症状。因此利用全球转录因子分析，构建了Nr5a2+/−小鼠胰脏上皮细胞自调控的前炎症状模型，Nr5a2+/−小鼠胰腺维持着正常的组织学形态但炎症基因表达量明显增加，该模型与早期胰腺炎诱导的炎症反应类似。根据腺泡离体细胞分析结果，在Nr5a2+/−小鼠胰腺内，炎症标记物、AP-1组件、p-JUN、p-JNK的上调都是胰脏上皮细胞自主的。

图1 Nr5a2+/−小鼠胰腺组织学分析正常，但炎症基因表达增加。

研究还发现在Nr5a2+/−小鼠体内，NR5A2经过了一个明显的转录改变，从特异性分化基因迁移到炎症基因，接着通过调移NR0B2，使其聚集AP-1基因启动子，AP-1组件并与炎症基因启动子结合，从而促进基因转录。

图2 NR5A2转录变化

图3 NR5A2与AP-1调控炎症基因的表达

同时研究还发现，Nr5a2+/−小鼠体内，删除JUN基因的胰腺可以拯救胰腺的缺陷，因为AP-1组件的过度激活需要JUN基因的参与。

图4 JUN基因的删除可以挽救Nr5a2+/−小鼠胰腺的损伤

该研究得出了一个新的观点，在胰腺中，转录网络通常参与特异性分化功能，并抑制着炎症的发生。但由于基因和环境的限制，转录网络很可能会被破坏从而促进炎症反应的发展。这个新的观点将会对胰腺癌的发病机制的研究提供新的思路。